Imatinib: Mastocitosis. Tratamiento con imatinib (Mastocytosis) - Gen KIT
La mastocitosis es una enfermedad relativamente heterogénea que se caracteriza por el crecimiento anormal y la acumulación de mastocitos en diferentes órganos y tejidos, como la piel, el tracto gastrointestinal, hígado, bazo, médula ósea y otros tejidos linfoides. La acumulación en exceso de mastocitos en la piel da lugar al desarrollo de urticaria pigmentosa, mientras que la acumulación en órganos adicionales causa la mastocitosis sistémica.
La mastocitosis es debida a mutaciones en el gen KIT, también denominado C-KIT y CD117, situado en el brazo largo del cromosoma 4 (4q12). Este gen es un protooncogén que codifica la proteína KIT, que es un receptor transmembrana para el factor de células madre (SCF: Stem Cell Factor) con actividad tirosina quinasa intrínseca, siendo esencial para el normal desarrollo de las células madre. La unión de la proteína KIT con el factor de células madre activa la proteína, que a su vez activa otras proteínas en el interior de la célula mediante la adición de un grupo fosfato en posiciones específicas. Este proceso, denominado fosforilación, da lugar a la activación de una serie de proteínas en múltiples vías de señalización. La activación constitutiva de la vía de señalización SCF/KIT está asociada a la proliferación celular, la maduración y la diferenciación, la supresión de la apoptosis, la degranulación y la modificación en las propiedades de adhesión y motilidad de las células activadas. Específicamente, la señalización de la proteína KIT es importante para el desarrollo de ciertos tipos de células, incluidas las células germinales, las células madre hematopoyéticas, los mastocitos, las células intersticiales de Cajal (ICC), y los melanocitos.
Las mutaciones en el gen KIT provocan la activación constitutiva de la quinasa del receptor que este gen codifica (KIT). Es decir, se produce la desregulación de la activación del receptor, que se activa de forma independiente a la unión del ligando, lo que provoca un crecimiento excesivo y acumulación de mastocitos. Las mutaciones causantes de mastocitosis ocurren de forma mayoritaria (>90%) en el exón 17 del gen KIT, aunque también se han encontrado en alguna ocasión en los exones 8, 9, 10 y 11. En el 93% de los casos la mutación responsable se localiza en el codón 816 (D816V). El imatinib (Gleevec®) es una pequeña molécula que actúa como inhibidor selectivo de algunos dominios tirosina quinasa (ABL-BCR, KIT y PDGFR), por lo que es empleado como tratamiento. La sustitución implica resistencia frente a imatinib, empleado como inhibidor del crecimiento de las células mastocíticas, ya que provoca ciertos cambios estructurales en el dominio quinasa que previenen la unión del imatinib. De esta manera, la gran mayoría de pacientes afectados por mastocitosis no pueden beneficiarse de un tratamiento con imatinib al ser portadores de la mutación D816V. Tales casos convienen ser detectados para proceder a su tratamiento adecuado.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas a mastocitosis, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen KIT, y su posterior secuenciación. Se recomienda comenzar el estudio por el exón 17, donde se localizan más del 90% de mutaciones asociadas con la mastocitosis y, en caso de no encontrarse, continuar la detección por los exones 8, 9, 10 y 11.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).