Acromatopsia (Achromatopsia) – Genes CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C, o PDE6H.

La acromatopsia es una alteración de la retina caracterizada por una ausencia parcial o total de la visión del color. Las personas con acromatopsia completa no pueden percibir los colores, sólo ven negro, blanco y tonos de gris. Por su parte, la acromatopsia incompleta es una forma más leve de la alteración que permite cierta discriminación del color.

La acromatopsia también implica otros problemas con la visión, incluyendo fotofobia, nistagmus y agudeza visual baja. Los individuos afectados también pueden tener hipermetropía o, con menor frecuencia, miopía. Estos problemas de visión se desarrollan en los primeros meses de vida. La acromatopsia es diferente de las formas más comunes de daltonismo, en el que las personas pueden percibir el color, pero tienen dificultades para distinguir entre ciertos colores, como el rojo y el verde.

La retina contiene dos tipos de células receptoras de luz, llamadas bastones y conos. Estas células transmiten señales visuales desde el ojo hasta el cerebro a través de un proceso llamado fototransducción. Los bastones proporcionan la visión en condiciones de poca luz, mientras que los conos proporcionan la visión en condiciones de luz brillante, incluyendo la visión del color. Este proceso es debido a mutaciones en los genes CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C o PDE6H.

Las mutaciones en cualquiera de los genes mencionados anteriormente impiden que los conos reaccionen adecuadamente a la luz, lo que interfiere con la fototransducción. En las personas con acromatopsia completa, los conos no son funcionales, y la visión depende enteramente de la actividad de los bastones. La pérdida de la función de los conos da lugar a una falta total de visión del color y provoca los otros problemas de la visión. Las personas con acromatopsia incompleta conservan una cierta función de los conos. Estos individuos tienen una visión de los colores limitada, y los otros problemas de la visión tienden a ser menos graves. En algunas personas con acromatopsia no se han identificado mutaciones en cualquiera de los genes conocidos, y en estos individuos, se desconoce la causa de la enfermedad. Otros factores genéticos que no han sido identificados probablemente contribuyen a esta alteración.

El gen CNGA3, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q11.2), y el gen CNGB3, situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q21.3) codifican la subunidad alfa del canal CNG. Estos canales se encuentran exclusivamente en los fotorreceptores llamados conos, que se encuentran en la retina. Los canales de CNG son aperturas en la membrana de la célula que transportan cationes en las células. En los conos, los canales de CNG permanecen abiertos en condiciones de oscuridad, permitiendo que los cationes fluyan. Cuando la luz entra en el ojo, se dispara el cierre de estos canales, deteniendo el flujo de cationes. Este cambio en el transporte de cationes altera la carga eléctrica del cono, que en última instancia genera una señal que es interpretada por el cerebro como visión. Este proceso de traducción de la luz en una señal eléctrica se llama fototransducción.

Se han identificado más de 100 mutaciones en el gen CNGA3y más de 40 mutaciones en el gen CNGB3en las personas con acromatopsia. Las mutaciones en el gen CNGA3 representan alrededor del 25% de los casos de acromatopsia completa. No obstante, se han identificado mutaciones de este gen en unos pocos individuos con acromatopsia incompleta. Las mutaciones en el gen CNGA3 afectan la codificación o la función de la subunidad alfa. En algunos casos, no se codifica la proteína. En otros, la proteína se altera y no funciona normalmente. Los canales CNG ensamblados sin la subunidad alfa o con una subunidad no funcional impiden que los conos lleven a cabo la fototransducción. Se cree que algunos canales defectuosos permiten una enorme afluencia de cationes en los conos, que en última instancia provoca la apoptosis de estas células. Por su parte, las mutaciones en el gen CNGB3 representan entre el 50% y el 70% de los casos de acromatopsia completa. La mutación más común elimina un solo par de bases del gen CNGB3 (1148delC). Otra mutación identificada reemplaza al aminoácido serina con el aminoácido fenilalanina en la posición 435 en la proteína (Ser435Phe o S435F). La mayoría de las mutaciones impiden la codificación de cualquier subunidad beta funcional, lo que altera la estructura de los canales de GNC.

El gen GNAT2, situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p13.1), codifica una subunidad alfa de una proteína llamada transducina. Esta proteína se encuentra en los fotorreceptores de la retina llamados conos. La proteína transducina juega un papel esencial en la fototransducción. Los fotorreceptores contienen fotopigmentos que absorben la luz. Estos fotopigmentos activan la transducina, que desencadena una serie de reacciones químicas dentro de la célula. Estas reacciones alteran la carga eléctrica de la célula y, en última instancia, generan una señal que es interpretada por el cerebro como visión. Se han identificado al menos 10 mutaciones en el gen GNAT2en las personas con acromatopsia. Estas mutaciones dan lugar a una versión anormalmente pequeña, no funcional de la subunidad alfa de la transducina. Sin esta subunidad, los conos no tienen transducina funcional, y no son capaces de llevar a cabo la fototransducción. Al menos una mutación del gen GNAT2 (461+2G>A) provoca acromatopsia incompleta. Esta mutación permite la codificación de algunas subunidades alfa funcionales. Como resultado, una pequeña cantidad de transducina funcional está disponible para jugar su papel en la fototransducción, y los conos parcialmente en funcionamiento puede transmitir alguna información visual al cerebro.

El gen PDE6C, situado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24), y el gen PDE6H, situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13), codifican una parte de una enzima llamada fosfodiesterasa-cono específico. Esta enzima se encuentra exclusivamente en los conos. Específicamente, la enzima convierte una molécula llamada cGMP a otra molécula, 5'-GMP, en los conos. Esta conversión hace que ciertos canales en la membrana celular se cierren. El cierre de estos canales provoca la transmisión de señales visuales al cerebro. Se han identificado al menos 19 mutaciones en el gen PDE6C y al menos 1 mutación en el gen PDE6H en las personas con acromatopsia. Las mutaciones en el gen PDE6C representan un porcentaje relativamente pequeño de casos de acromatopsia completa e incompleta. Estas mutaciones afectan a la función de la subunidad alfa-prime. Las mutaciones que dan lugar a la acromatopsia completa eliminan la actividad de la fosfodiesterasa, lo que interrumpe el proceso de fototransducción en los conos. Las mutaciones en el gen PDE6C que reducen pero no eliminan la actividad de la fosfodiesterasa provocan acromatopsia incompleta. Por su parte, la mutación identificada en el gen PDE6Hreemplaza un aminoácido que detiene la codificación de proteínas (Ser12Ter o S12X). Este cambio impide la codificación de cualquier subunidad gamma inhibidora funcional, que interfiere con la función normal de la fosfodiesterasa-cono específico.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con acromatopsia, mediante la amplificación completa por PCR delos exones delos genes CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C y PDE6H, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).