Anemia de Fanconi (Fanconi anemia) – Genes FANCA, FANCC, FANCG, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCT, FANCL, FANCM y PALB2.
La anemia de Fanconi es una enfermedad que afecta a muchas partes del organismo y que se caracteriza por la inestabilidad citogenética, la hipersensibilidad a los agentes que introducen entrecruzamientos en el ADN, el aumento de rotura cromosómica y la reparación defectuosa del ADN. Las personas con esta alteración pueden tener insuficiencia de la médula ósea, alteraciones físicas, defectos de órganos, y un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer. La principal función de la médula ósea es producir nuevas células sanguíneas que incluyen erirocitos que transportan el oxígeno a los tejidos del organismo, los leucocitos que combaten las infecciones y las plaquetas que son necesarias para la coagulación sanguínea.
Aproximadamente el 90% de las personas con anemia de Fanconi tienen alteraciones de la función de la médula ósea que conduce a una anemia aplásica. Los individuos afectados padecen cansancio debido a la anemia, infecciones frecuentes debido a la neutropenia y problemas de coagulación debido a la trombocitopenia. Las personas con anemia de Fanconi también pueden desarrollar el síndrome mielodisplásico, una alteración en la cual las células sanguíneas inmaduras no se desarrollan con normalidad. Más de la mitad de las personas con la enfermedad tienen anomalías físicas que pueden implicar hipopigmentación. Otros posibles síntomas de la anemia de Fanconi incluyen pulgares o antebrazos malformados y otros problemas óseos, incluyendo baja estatura, ausencia o malformación de los riñones y otros defectos del tracto urinario, alteraciones gastrointestinales, defectos cardíacos, anomalías oculares tales como ojos pequeños o de forma anormal y, orejas malformadas y pérdida de la audición. Las personas con esta enfermedad pueden tener malformaciones en los genitales o sistema reproductivo. Como resultado, los varones más afectados, y aproximadamente la mitad de las mujeres afectadas, son infértiles. Otros signos y síntomas adicionales pueden incluir anomalías del cerebro y el sistema nervioso central, incluyendo hidrocefalia o microcefalia. Las personas con anemia de Fanconi tienen un mayor riesgo de desarrollar leucemia mieloide aguda (LMA) o tumores cerebrales, del cuello, de la piel, del sistema gastrointestinal o del tracto genital.
Esta enfermedad se debe a mutaciones en los genes:
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- FANCA, situado en el brazo largo del cromosoma 16 (16q24.3).
- FANCC, situado en el brazo largo del cromosoma 9
- FANCG, situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p13).
- FANCB, situado en el corto del brazo del cromosoma X
- FANCD2, situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p26).
- FANCE, situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p22-p21).
- FANCF, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15).
- FANCI, situado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1).
- FANCL, situado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p16.1).
- FANCM, situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q21.2).
- PALB2, situado en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12.2).
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Las proteínas codificadas por los genes FANCA, FANCC, FANCG, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCT, FANCL y FANCM están involucradas en un proceso celular conocido como la ruta Fanconi. La vía de FA se activa cuando el proceso de copia del ADN, se bloquea debido al daño del ADN. La vía de FA envía ciertas proteínas a las zonas dañadas, desencadenando la reparación del ADN para que la copia del ADN pueda continuar. La vía de FA es particularmente sensible a un cierto tipo de daño en el ADN conocido como enlaces de hebras entrecruzadas (ICL). ICL se producen cuando dos nucleótidos se unen entre sí de forma anormal, deteniéndose el proceso de copia del ADN. ICL puede ser causada por una acumulación de sustancias tóxicas en el organismo o por tratamiento con ciertos medicamentos para la terapia del cáncer.
El gen PALB2, codifica una proteína que desempeña un papel esencial en la reparación de la recombinación homóloga (HRR) a través de su capacidad para localizar y estabilizar BRCA2 y RAD51 en la reparación del ADN. Estimula fuertemente la actividad de la interacción de RAD1 con el ADN, estabiliza el filamento de nucleoproteína para el polipéptido de disrupción BRC3-BRC4 y ayuda a RAD51 para superar el efecto supresor de la proteína de replicación A (RPA). Funcionalmente coopera con RAD51-AP1 en la promoción de la formación de asas por RAD51. Además, actúa como soporte molecular en la formación del complejo BRCA1-PALB2-BRCA2 que es esencial para la recombinación homóloga.
Esta enfermedad es debida en el 80% al 90% de los casos a mutaciones en uno de los tres genes, FANCA, FANCC, y FANCG.
Se han identificado más de 450 mutaciones en el gen FANCA, 50 mutaciones en el gen FANCC y más de 50 mutaciones en el gen FANCG causantes de la anemia de Fanconi. Las mutaciones en cualquiera de los muchos genes asociados con el complejo FA reducen la función de la proteína o dan lugar a una proteína no funcional, provocando que el complejo núcleo FA sea no funcional y alterando toda la vía FA. Como resultado, el daño del ADN no se repara de manera eficiente e ICL se acumula con el tiempo. Esta acumulación causa la muerte celular anormal debida a la incapacidad de producir nuevas moléculas de ADN o el crecimiento celular incontrolado debido a la falta de procesos de reparación del ADN. Las células que se dividen rápidamente, como las células de la médula ósea y las células del feto en desarrollo, son particularmente afectadas. La muerte de estas células provoca la disminución de las células sanguíneas y las anomalías físicas características de la anemia de Fanconi. Cuando la acumulación de errores en el ADN provoca un crecimiento celular incontrolado, los individuos afectados pueden desarrollar leucemia mieloide aguda u otros tipos de cáncer.
En la mayoría de los casos, esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad. En muy raras ocasiones, esta enfermedad se hereda con un patrón recesivo ligado al cromosoma X. En los varones, una copia alterada del gen en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En las mujeres, tendría que suceder una mutación en ambas copias del gen para causar la alteración. Debido a que es poco probable que las mujeres tengan dos copias alteradas de este gen, los varones se ven afectados por trastornos recesivos ligados al cromosoma X con mucha más frecuencia que las mujeres. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con anemia de Fanconi, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes FANCA, FANCC, FANCG, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCT, FANCL, FANCM y PALB2, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).