Atrofia óptica tipo 1 (Optic atrophy type 1) - Gen OPA1

La atrofia óptica tipo 1, también conocida como atrofia óptica autosómica dominante o atrofia óptica autosómica dominante tipo Kjer, es una enfermedad que afecta a la visión. Las personas con esta afección tienen una pérdida de visión progresiva que suele comenzar en la primera década de la vida. La intensidad de la pérdida de la visión varía ampliamente entre las personas afectadas, incluso entre miembros de una misma familia. Las personas con esta alteración pueden tener un rango amplio de afectación, desde una visión casi normal, a padecer la ceguera total. La pérdida de visión generalmente progresa lentamente. Con frecuencia, las personas con atrofia óptica tipo 1 tienen problemas con la visión de los colores que hacen que sea difícil, o imposible, distinguir entre los tonos de azul y verde. Otros problemas de la visión asociados con esta alteración incluyen un estrechamiento progresivo del campo visual (visión en túnel) y un aspecto anormalmente pálido del nervio óptico que puede detectarse durante un examen ocular.

La atrofia óptica tipo 1 es debida a mutaciones en el gen OPA1 (OPA1, mitochondrial dynamin like GTPase), situado en el brazo largo del cromosoma 3 (3q29), que codifica una proteína que está presente en muchos tipos de células y tejidos de todo el organismo, incluyendo el cerebro, la retina, los músculos esqueléticos, el hígado y el corazón. La proteína OPA1 se encuentra en el interior de las mitocondrias, donde interviene en la regulación de la morfología de las mitocondrias, desempeñando un papel clave en el proceso de fusión. Esta proteína también está implicada en la fosforilación oxidativa, a partir de la cual las células obtienen gran parte de su energía. Además, la proteína desempeña un papel en el mantenimiento del ADNmt y en la apoptosis.                                   

Se han identificado más de 240 mutaciones en el gen OPA1 en las personas con atrofia óptica tipo 1. La mayoría de estas mutaciones crean una señal de parada prematura en la codificación de la proteína OPA1. Como consecuencia, se codifica una proteína anormalmente pequeña, que es probable que sea inestable y se degrade rápidamente. La mutación más frecuente que causa la atrofia óptica tipo 1, elimina cuatro nucleótidos en el gen OPA1 (2708delTTAG). En individuos de ascendencia danesa la mutación más frecuente da lugar a la síntesis de una proteína anormalmente pequeña debido a la deleción de un nucleótido en el gen OPA1 (2826delT).

Las mutaciones en el gen dan lugar a la disfunción de la proteína OPA1 en las mitocondrias, desestructurándose las mitocondrias y haciendo a las células más susceptibles a su autodestrucción, perdiendo su capacidad para producir energía. El mantenimiento de ADNmt a veces también se deteriora, lo que provoca mutaciones de ADNmt.           

Los problemas de visión que presentan las personas con atrofia óptica tipo 1 se deben a la disfunción mitocondrial, lo que lleva a la ruptura de las estructuras que transmiten información visual desde los ojos hasta el cerebro. Los individuos afectados primero desarrollan una pérdida progresiva de las células ganglionares de la retina, que se acompañan de los axones del nervio óptico, por lo que al morir las células ganglionares de la retina, el nervio óptico no puede transmitir con normalidad la información visual al cerebro. No está claro por qué las mutaciones genéticas que dan lugar al desarrollo de la atrofia óptica tipo 1 sólo afectan a los ojos. Las células ganglionares de la retina tienen muchas mitocondrias y requieren mucha energía, por lo que se piensa que serían especialmente vulnerables a la disfunción mitocondrial y a las disminuciones en la producción de energía. En algunos individuos con atrofia óptica tipo 1 no se han identificado mutaciones en el gen OPA1. En estos casos, se desconoce el motivo de la afección.           

Algunas mutaciones en el gen OPA1 que provocan las características de la atrofia óptica tipo 1 también afectan a otros sistemas del organismo. Una alteración denominada atrofia óptica tipo 1 acompañada de sordera, provoca pérdida de visión y pérdida de la audición. Las mutaciones en este gen también son motivo de una segunda alteración, más grave, conocida como atrofia óptica autosómica dominante (ADOA). Esta alteración implica la pérdida de visión, oftalmoplejia externa progresiva, ataxia, pérdida de la audición, neuropatía motora y sensorial y miopatía.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterada en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En la mayoría de los casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. En casos raros, las personas que tienen una mutación del gen OPA1 no desarrollan la enfermedad, una situación conocida como penetración reducida.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con atrofia óptica tipo 1, mediante la amplificación completa por PCR de los exones del gen OPA1, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).