Esclerodermia sistémica (Systemic scleroderma) - Genes IRF5 y STAT4
La esclerodermia sistémica, también conocida como esclerosis sistémica o esclerodermia familiar progresiva, es una enfermedad autoinmune que afecta a la piel y a los órganos internos, caracterizada por la acumulación de tejido cicatricial en la piel y otros órganos. La alteración se denomina esclerosis sistémica debido a que la fibrosis puede afectar a otros órganos además de la piel. La fibrosis es debida al exceso de producción de colágeno, que fortalece y apoya los tejidos conectivos en todo el organismo.
Por lo general, los signos y síntomas de la enfermedad comienzan con episodios de fenómeno de Raynaud, que pueden manifestarse semanas o años antes de la fibrosis. En el fenómeno de Raynaud, los dedos de las personas afectadas se vuelven blancos o azules en respuesta a la temperatura fría u otros tipos de estrés. Este efecto se produce debido a problemas con los pequeños vasos que llevan la sangre a las extremidades. Otro signo precoz de la esclerodermia sistémica son las manos hinchadas o inflamadas antes del engrosamiento y endurecimiento de la piel debido a la fibrosis. En general, el engrosamiento de la piel se produce inicialmente en los dedos y también puede afectar a las manos y la cara. Además, estos individuos presentan úlceras en los dedos, calcinosis o telangiectasias. La fibrosis también puede afectar a los órganos internos y puede conducir a la deficiencia o insuficiencia de los órganos afectados. Con mayor frecuencia, los órganos afectados son el esófago, el corazón, los pulmones y los riñones. La afectación de órganos internos puede manifestarse a través de pirosis (ardor de estómago), disfagia, hipertensión, problemas renales, dificultad respiratoria, diarrea o seudoobstrucción intestinal.
Se han descrito tres tipos de esclerodermia sistémica, que varían en función de los tejidos afectados. En un tipo de esclerodermia sistémica, conocido como esclerodermia sistémica cutánea limitada, la fibrosis por lo general afecta sólo a las manos, los brazos y la cara. Este tipo solía ser conocido como el síndrome de CREST, que lleva el nombre de las características comunes de la alteración: calcinosis, fenómeno de Raynaud, disfunción de la motilidad esofágica, esclerodactilia y telangiectasia. En otro tipo de esclerodermia sistémica, conocido como esclerodermia sistémica cutánea difusa, la fibrosis afecta a grandes áreas de la piel, incluyendo el torso, los brazos y las piernas y, con frecuencia, órganos internos. En la esclerodermia sistémica cutánea difusa, la enfermedad empeora rápidamente y el daño a los órganos se produce antes que en otros tipos de la enfermedad. En el tercer tipo de esclerodermia sistémica, denominada esclerosis sistémica esclerodermia sine, la fibrosis afecta a uno o más órganos internos, pero no a la piel.
Aproximadamente entre el 15 y el 25 % de las personas con características de la esclerodermia sistémica manifiestan signos y síntomas de otra enfermedad que afecta el tejido conectivo, como la polimiositis, la dermatomiositis, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren, o el lupus eritematoso sistémico. La combinación de la esclerodermia sistémica con otras anomalías del tejido conectivo se conoce como síndrome de superposición de esclerodermia.
Se han identificado varios genes que pueden influir en el riesgo de desarrollar esclerodermia sistémica. Los genes asociados con mayor frecuencia a este proceso, pertenecen a una familia de genes denominada el complejo antígeno leucocitario humano (HLA). El complejo HLA ayuda al sistema inmunológico a distinguir las proteínas del propio organismo de proteínas propias de agentes extraños como virus y bacterias. Cada gen HLA tiene muchas diferentes variaciones normales, permitiendo que el sistema inmune de cada persona reaccione a una amplia gama de proteínas extrañas. Las variaciones normales específicas de varios genes HLA parecen afectar el riesgo de desarrollar esclerodermia sistémica. Las variaciones normales en otros genes relacionados con la función inmune del cuerpo, tales como IRF5 y STAT4, también están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar esclerodermia sistémica. Específicamente, las variaciones en el gen IRF5 se asocian con esclerodermia sistémica cutánea difusa, y una variación en el gen STAT4 se asocia con esclerodermia sistémica cutánea limitada. Los genes IRF5 y STAT4 juegan un papel en la iniciación de una respuesta inmune cuando el organismo detecta un patógeno.
El gen IRF5, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q32), codifica una proteína denominada factor regulador de inteferón 5 (IRF5), que actúa como un factor de transcripción. Cuando un virus se detecta en una célula, el gen IRF5 codifica la proteína IRF5. La proteína se une a regiones específicas de ADN que regulan la actividad de los genes que codifican los interferones y otras citoquinas. Las citoquinas son proteínas que ayudan a combatir las infecciones mediante la inflamación y la regulación de la actividad de las células del sistema inmune. En particular, los interferones controlan la actividad de los genes que ayudan a bloquear la replicación del virus, y estimulan la actividad de ciertas células del sistema inmunitario conocidas como las células asesinas naturales (células NK). Varias mutaciones en el gen IRF5 se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar esclerodermia sistémica. Aunque se sabe que el gen IRF5 estimula el sistema inmune en respuesta a las infecciones víricas, no está claro cómo las variaciones genéticas contribuyen al aumento del riesgo de esclerodermia sistémica. Es probable que una combinación de factores genéticos y ambientales pueda jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad.
El gen STAT4, situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q32.2-q32.3), codifica una proteína que actúa como factor de transcripción. Esta proteína es activada por las citoquinas, que son parte de la respuesta inflamatoria para combatir la infección. Cuando se activa, la proteína STAT4 aumenta la actividad de los genes que ayudan a las células T a madurar hasta convertirse en células T especializadas. Estas células T especializadas, denominadas células Th1, codifican citoquinas específicas y estimulan otras células inmunitarias para deshacerse de los patógenos de la célula. Se ha identificado una variación en el gen STAT4 asociada con un mayor riesgo de desarrollar esclerodermia sistémica. Aunque se sabe que el gen STAT4 estimula el sistema inmune en respuesta a patógenos, no está claro cómo la variación genética contribuye al aumento del riesgo de esclerodermia sistémica. Es probable que una combinación de factores genéticos y ambientales pueda jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad.
La mayoría de casos de esclerodermia sistémica son esporádicos, lo que significa que ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Sin embargo, algunas personas con esclerodermia sistémica tienen parientes cercanos con otras alteraciones autoinmunes. Se ha identificado un pequeño porcentaje de todos los casos de esclerodermia sistémica en las familias; sin embargo, la enfermedad no tiene un patrón de herencia claro. Es probable que múltiples factores genéticos y ambientales desempeñen un papel en la determinación del riesgo de desarrollar esta alteración.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con esclerodermia sistémica, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes IRF5 y STAT4, respectivamente, y su posterior secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).