Galactosemia tipos I, II y III (Galactosemia) - Genes GALT, GALE y GALK1.

La galactosemia es una alteración que altera la manera en que el organismo procesa la galactosa. La galactosa es una parte de la molécula de lactosa que se encuentra en todos los productos lácteos y muchos preparados para recién nacidos.

Se han identificado varios tipos de galactosemia, cada uno debido a mutaciones en un gen particular, y que afectan por lo tanto a diferentes enzimas implicadas en el metabolismo  de la galactosa: La galactosemia tipo I (clásica), la galactosemia de tipo II (deficiencia de galactocinasa), y el tipo III (deficiencia de galactosa epimerasa). Cada uno de los tipos posee diferentes signos y síntomas. El tipo I (clásico), es la forma más frecuente y más grave de la alteración. Si los recién nacidos con galactosemia clásica no se tratan rápidamente con una dieta baja en galactosa, pueden aparecer complicaciones potencialmente fatales a los pocos días de nacer. Los niños con galactosemia tipo I pueden manifestar dificultades en la alimentación, letargo, retraso del crecimiento, ictericia, daños en el hígado, hemorragias, sepsis y shock. Estos niños, también están en riesgo de retraso en el desarrollo, cataratas, dificultades en el habla y discapacidad intelectual. Las mujeres con galactosemia clásica pueden presentar problemas reproductivos debidos a una insuficiencia ovárica. La galactosemia tipo II provoca menos problemas médicos que el tipo clásico. Los niños afectados desarrollan cataratas pero por lo demás, padecen pocas complicaciones a largo plazo. Los signos y síntomas de la galactosemia tipo III varían de leves a graves y pueden incluir cataratas, retraso en el crecimiento y el desarrollo, discapacidad intelectual, enfermedad hepática y problemas renales.

Esta enfermedad es debida a mutaciones en los genes GALT (galactose-1-phosphate uridylyltransferase), GALK1 (galactokinase 1) y GALE (UDP-galactose-4-epimerase). Estos genes, codifican enzimas que son esenciales para el procesamiento de la galactosa. Estas enzimas transforman la galactosa en otro carbohidrato simple, la glucosa y otras moléculas que el organismo puede almacenar o utilizar como energía.

El gen GALT (galactose-1-phosphate uridylyltransferase), situado en el brazo corto del cromosoma 9 (9p13), codifica la enzima uridililtransferasa galactosa-1-fosfato. Esta enzima permite que el organismo procese la galactosa. La Uridililtransferasa galactosa-1-fosfato es responsable de un paso en un proceso metabólico que degrada la galactosa en otras moléculas que pueden ser utilizadas por el organismo. Específicamente, esta enzima convierte una forma modificada de la galactosa (galactosa-1-fosfato) a la glucosa. Esta reacción química produce también otra forma de galactosa (UDP-galactosa) que se utiliza para constituir proteínas y grasas que contienen galactosa. Estas proteínas y grasas modificadas juegan un papel crítico en la señalización química, la construcción de estructuras celulares, el transporte de moléculas y la producción de energía. Se han identificado más de 300 mutaciones en el gen GALT en las personas con la forma clásica de galactosemia. Las mutaciones en el gen GALT son responsables de la galactosemia clásica (tipo I). La mayoría de estos cambios genéticos eliminan casi completamente la actividad del enzima, alterando el procesamiento de galactosa. La mutación más frecuente reemplaza el aminoácido glutamina por el aminoácido arginina en la posición 188 del enzima (Gln188Arg). Otra mutación sustituye el aminoácido leucina por el aminoácido serina en la posición 135 (Ser135Leu). Una mutación del gen GALT, conocida como la variante Duarte (Asn314Asp o N314D), reduce pero no elimina la actividad de la enzima. Las personas con la variante Duarte suelen tener signos y síntomas de la galactosemia mucho más leves debido a que el enzima retiene del 5 al 20 por ciento de su actividad normal.

El gen GALK1 (galactokinase 1), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24), codifica la enzima galactoquinasa 1. Esta enzima permite que el organismo procese la galactosa. La galactoquinasa 1 es responsable de un paso en un proceso metabólico que convierte la galactosa en otras moléculas que pueden ser utilizadas por el organismo. Específicamente, esta enzima modifica la galactosa para generar galactosa-1-fosfato. Una serie de pasos adicionales convierten la galactosa-1-fosfato a glucosa, que es la fuente de energía principal para la mayoría de las células. La galactosa-1-fosfato también se puede convertir a una forma que se utiliza para constituir moléculas de proteínas y de grasas que contienen galactosa (glucoproteínas y glucolípidos). Estas proteínas y grasas modificadas juegan roles críticos en la señalización química, la construcción de estructuras celulares, el transporte de moléculas y la producción de energía. Se han identificado más de 30 mutaciones en el gen GALK1 en las personas con galactosemia tipo II. La mayoría de las mutaciones en el gen GALK1 cambian aminoácidos en galactoquinasa 1. Algunas mutaciones eliminan una pequeña cantidad de material genético del gen GALK1, lo que da lugar a una versión inestable o inactiva de este enzima. La deficiencia de galactoquinasa 1 funcional altera el procesamiento de galactosa. Como consecuencia, la galactosa y un carbohidrato relacionado, denominado galactitol, pueden acumularse, en particular en las células que componen el cristalino. Una acumulación de estas sustancias daña el cristalino, lo que provoca la aparición de cataratas.

El gen GALE (UDP-galactose-4-epimerase), situado en el brazo corto del cromosoma 1 (1p36-p35), codifica la enzima UDP-galactosa-4-epimerasa. Esta enzima permite que el organismo procese la galactosa, que está presente en pequeñas cantidades en muchos alimentos. La UDP-galactosa-4-epimerasa convierte una forma modificada de la galactosa (UDP-galactosa) a otra de azúcar modificado (UDP-glucosa). Esta enzima también promueve la reacción química inversa, la conversión de UDP-glucosa a UDP-galactosa. UDP-galactosa se utiliza para constituir proteínas que contienen galactosa y grasas, las cuales juegan un papel crítico en la señalización química, la constitución de estructuras celulares, el transporte de moléculas y la producción de energía. Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen GALE en las personas con galactosemia tipo III. Algunas mutaciones en el gen GALE, reducen o eliminan drásticamente la actividad de la enzima en todos los tejidos del organismo, dando lugar a una forma grave de la galactosemia tipo III descrita como la forma generalizada. Una pérdida de actividad de la enzima inhibe el procesamiento de galactosa ingerida con la dieta. Como consecuencia, los compuestos asociados con el procesamiento de galactosa pueden acumularse hasta concentraciones tóxicas en el organismo. La acumulación de estas sustancias daña los tejidos y órganos, dando lugar a complicaciones graves como cataratas, discapacidad intelectual y, daños en el hígado, los riñones y el cerebro. Otras mutaciones, reducen la actividad de la enzima únicamente en los eritrocitos. Estos cambios genéticos son la base de una forma mucho más leve de galactosemia tipo III, denominada periférica. Los individuos afectados pueden no tener ninguna de las complicaciones asociadas con galactosemia y con frecuencia, no requieren tratamiento. No está claro por qué los efectos de algunas mutaciones GALE se limitan a las células sanguíneas, mientras que otras mutaciones afectan a todos los tejidos del organismo y provocan problemas médicos graves.

Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico recesivo, es decir, ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con galactosemia, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GALE, GALK1 y GALT, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).