Klippel-Feil, Síndrome de …, (Klippel-Feil syndrome) - Genes GDF3, GDF6 y MEOX1

El síndrome de Klippel-Feil, es una enfermedad ósea que se caracteriza por la fusión congénita de dos o más vértebras cervicales. Las principales anomalías de esta alteración incluyen  un cuello corto, un movimiento limitado del cuello y una línea de cabello en la parte posterior baja de la cabeza. La mayoría de las personas afectadas tienen una o dos de estas características. Menos de la mitad de todas las personas tienen las tres características clásicas de esta alteración.

En las personas con síndrome de Klippel-Feil, las vértebras fusionadas pueden limitar el movimiento del cuello y la espalda, provocar dolor en el cuello y la espalda y, dañar los nervios en la cabeza, el cuello o la espalda. Con el tiempo, las personas afectadas pueden presentar estenosis espinal en el cuello, que puede comprimir y dañar la médula espinal. En raras ocasiones, las alteraciones nerviosas espinales pueden dar lugar a movimientos involuntarios de los brazos. Con frecuencia, las anomalías vertebrales no provocan problemas de salud hasta que se produce una lesión en la columna, como consecuencia de una caída o un accidente automovilístico. Además, las personas afectadas pueden presentar osteoartritis en torno a las áreas donde el hueso se fusiona y escoliosis debido a una malformación de las vértebras.

Además de las alteraciones de la columna vertebral, algunos individuos tienen dificultades de audición, anomalías genitourinarias como malformación de los riñones, defecto del tubo neural, paladar hendido o anomalías cardíacas y pulmonares. Las personas afectadas pueden tener una alteración de los omóplatos denominada deformidad de Sprengel. En algunos casos, el síndrome de Klippel-Feil se produce como una característica de otro proceso o síndrome, como el síndrome de Wildervanck o la microsomía hemifacial.

Esta enfermedad puede ser debida a mutaciones en los genes GDF3 (growth differentiation factor 3), GDF6 (growth differentiation factor 6) o MEOX1 (mesenchyme homeobox 1). Estos genes están involucrados en el desarrollo óseo. La proteína codificada a partir del gen GDF6 es necesaria para la formación de los huesos y las articulaciones, incluyendo los de la columna vertebral,  mientras que la proteína codificada a partir del gen GDF3 es conocida por estar involucrada en el desarrollo óseo, aunque su papel exacto no está claro. La proteína codificada a partir del gen MEOX1, homeobox MOX-1, regula el proceso que inicia la separación de las vértebras entre sí a comienzos del desarrollo.

El gen GDF3 (growth differentiation factor 3), situado en el brazo corto del cromosoma 12 (12p13.1), codifica una proteína que es parte de la superfamilia de factores de crecimiento transformante beta (TGF), que son un grupo de proteínas que ayudan a controlar el crecimiento y desarrollo de tejidos de todo el organismo. Dentro de la superfamilia TGF, la proteína GDF3 pertenece a la familia de proteínas morfogenéticas óseas, implicada en la regulación del crecimiento y la diferenciación de hueso y cartílago. Las proteínas de esta familia son reguladores de crecimiento y diferenciación celular, tanto antes como después del nacimiento. Aunque se conoce que la proteína GDF3 está involucrada en el desarrollo óseo y del cartílago, su papel exacto no está claro. Además, la proteína GDF3 participa en el desarrollo de la retina. SE han identificado al menos 4 mutaciones en el gen GDF3 en las personas con síndrome de Klippel-Feil. Estas mutaciones sustituyen aminoácidos en la proteína GDF3, lo que probablemente da lugar a una disminución de proteína funcional. Aunque la proteína GDF3 está implicada en el crecimiento óseo, no está claro cómo la ausencia de esta proteína provoca la separación incompleta de las vértebras cervicales en personas con síndrome de Klippel-Feil.

El gen GDF6 (growth differentiation factor 6), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q22.1), codifica una proteína que, al igual que la proteína codificada por el gen GDF3, pertenece a la superfamilia de factores de crecimiento transformante beta (TGF). La proteína GDF6 es necesaria para la formación de los huesos y las articulaciones de las extremidades, el cráneo, la columna vertebral, el tórax y las costillas. La proteína está implicada en el establecimiento de los límites entre los huesos durante el desarrollo esquelético. Además, la proteína GDF6 participa en el desarrollo de la  retina. La proteína GDF6 probablemente juega un papel en la supervivencia de células fotorreceptoras. Se han descrito al menos 10 mutaciones en el gen GDF6 en personas con el síndrome de Klippel-Feil. La mayoría de estas mutaciones genéticas consisten en cambios amioacídicos en la proteína GDF6, lo que da lugar a una reducción de proteína funcional. Aunque la proteína GDF6 está implicada en el crecimiento óseo y la formación de las vértebras, no está claro cómo la deficiencia de esta proteína da lugar a la separación incompleta de las vértebras cervicales en personas con síndrome de Klippel-Feil.

El gen MEOX1 (mesenchyme homeobox 1), situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q21), codifica la proteína homeobox MOX-1, un miembro de la familia de proteínas homeobox que dirigen la formación de las estructuras del organismo a comienzos del desarrollo embrionario. La proteína homeobox MOX-1 regula el proceso que inicia la separación de las vértebras entre sí, un proceso denominado segmentación somítica. Esta proteína actúa como un factor de transcripción, lo que significa que se une al ADN y controla la expresión de otros genes. Es probable que la proteína homeobox MOX-1 controle la expresión de genes que regulan la segmentación somítica. Además, homeobox MOX-1 también asegura que el hueso vertebral en desarrollo se mantiene en su posición correcta para su adecuada formación. Así mismo, la proteína homeobox MOX-1 desempeña un papel en la formación de las articulaciones cráneo-cervicales. Al menos se han identificado 3 mutaciones en el gen MEOX1 en personas con el síndrome de Klippel-Feil. Las mutaciones de genes MEOX1 dan lugar a una ausencia de proteínas homeobox MOX-1 funcionales. Aunque el efecto de la pérdida de esta proteína en el desarrollo vertebral no está claro, es probable que la ausencia de esta proteína altere la regulación de la segmentación somítica y provoque un posicionamiento vertebral incorrecto. Como consecuencia, las vértebras cervicales no se separan durante el desarrollo, sino que se fusionan. No está claro por qué este proceso afecta a las vértebras cervicales con mayor intensidad que otros huesos.

Cuando el síndrome de Klippel-Feil es debido a mutaciones en los genes GDF3 o GDF6, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. Cuando el síndrome de Klippel-Feil es debido a mutaciones en el gen MEOX1, se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con el síndrome de Klippel-Feil, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes GDF3, GDF6 y MEOX1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).