Lisencefalia aislada (Isolated lissencephaly sequence) – Genes PAFAH1B1, DCX y TUBA1A. 

La lisencefalia aislada (ILS) es una enfermedad que afecta el desarrollo cerebral antes de nacer. En las personas con ILS, las células de la corteza cerebral están desorganizadas, y la superficie del cerebro es anormalmente lisa con una ausencia (agiria) o reducción (paquigiria) de pliegues y surcos. En la mayoría de los casos, estas anomalías perjudican el crecimiento del cerebro, provocando microcefalia. Este subdesarrollo del cerebro da lugar a una severa discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo y epilepsia en los individuos afectados.

Más del 90% de los individuos desarrollan epilepsia, a menudo dentro del primer año de vida. Hasta el 80% de los recién nacidos tienen espasmos infantiles, que pueden causar encefalopatía epiléptica grave. Después de los primeros meses de vida, la mayoría de los niños desarrollan una variedad de tipos de crisis, incluyendo la persistencia de los espasmos infantiles con cortos períodos de pérdida de la conciencia, episodios repentinos de tono muscular débil, convulsiones mioclónicas, episodios de rigidez muscular y convulsiones tónico-clónicas. Adicionalmente, los recién nacidos pueden tener hipotonía y dificultad para alimentarse, lo que da lugar a un crecimiento pobre. La hipotonía también causa problemas respiratorios como neumonía por aspiración. Con fecuencia, los niños afectados desarrollan espasticidad en sus brazos y piernas y escoliosis. En raras ocasiones, la rigidez muscular progresa a paraplejia espástica. Los individuos afectados no pueden caminar y, rara vez, gatear. La mayoría de los niños con ILS no desarrollan habilidades de comunicación.

La lisencefalia aislada es debida a mutaciones en los genes PAFAH1B1, situado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.3), DCX, situado en el brazo largo del cromosoma X (Xq22.3-q23), o TUBA1A, situado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13.12). Estos genes, codifican proteínas que están implicadas en la migración de las neuronas a sus lugares adecuados en el cerebro en desarrollo. La migración neuronal depende de los microtúbulos que conforman el citoesqueleto. La proteína producida a partir del gen TUBA1A es un componente de los microtúbulos. Las proteínas producidas a partir de los genes DCX y PAFAH1B1 promueven la migración neuronal mediante la interacción con los microtúbulos.

Se han identificado más de 70 mutaciones en el gen PAFAH1B1, más de 70 mutaciones en el gen DCX y aproximadamente 40 mutaciones en el gen TUBA1A causantes de lisencefalia aislada. Las mutaciones en cualquiera de estos tres genes alteran la función de los microtúbulos y la migración normal de las neuronas durante el desarrollo fetal. Como resultado, las capas de la corteza cerebral están desorganizadas y no se forman los pliegues y surcos del cerebro. Esta alteración del desarrollo del cerebro da lugar al desarrollo de un  cerebro liso y los problemas neurológicos característicos de la enfermedad. Algunos individuos con lisencefalia aislada, no tienen una mutación identificada en cualquiera de estos tres genes. En estos individuos, la causa de la enfermedad puede ser mutaciones en otros genes que afectan la migración neuronal u otros factores desconocidos.

El patrón de herencia de la lisencefalia aislada varía en función del gen implicado. Cuando la enfermedad es causada por mutaciones en el gen PAFAH1B1 o TUBA1A, se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para causar la alteración. La mayoría de los casos son provocados por nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Cuando la enfermedad está causada por mutaciones en el gen DCX, se hereda con un patrón ligado al cromosoma X. Una enfermedad se considera ligada al cromosoma X, si el gen mutado que la provoca se encuentra en el cromosoma X, uno de los dos cromosomas sexuales en cada célula. En los varones, una copia alterada del gen DCX en cada célula es suficiente para causar la alteración. En las mujeres, que tienen dos copias del cromosoma X, una copia alterada del gen DCX en cada célula puede dar lugar a una alteración menos grave llamada heterotopia subcortical en banda, o puede no causar síntomas en absoluto. Una característica de la herencia ligada al cromosoma X es que los padres no pueden pasar rasgos ligados al cromosoma X a sus hijos.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con lisencefalia aislada, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PAFAH1B1, DCX y TUBA1A, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).