Exóstosis múltiple hereditaria tipos 1 y 2; Osteocondroma (Hereditary multiple exostoses; Osteochondroma) - Genes EXT1 y EXT2

La exóstosis múltiple hereditaria es una enfermedad genética esquelética caracterizada por un desarrollo temprano de osteocondromas, generalmente múltiples, con tendencia a la malignización, fundamentalmente de las diáfisis de los huesos de las extremidades. También pueden verse involucrados huesos de la cintura y, en menor grado, vértebras, esternón, columna vertebral y huesos del carpo y tarso. La exóstosis múltiple puede interrumpir el crecimiento de los huesos y puede provocar alteraciones en el crecimiento de los brazos, las manos y las piernas, lo que lleva a la baja estatura. Con frecuencia, estos problemas de crecimiento óseo no afectan por igual a ambos lados lo que da lugar a una longitud irregular de las extremidades. La displasia de cadera causada por exostosis puede provocar dificultad para caminar y malestar general. Además, las exostosis pueden provocar dolor, rango limitado de movimiento de la articulación, así como presión sobre los nervios, vasos sanguíneos, la médula espinal y los tejidos que rodean las exostosis. Aunque las exostosis no están presentes en el nacimiento, aproximadamente el 96% de las personas afectadas desarrollan exostosis múltiple a partir de los 12 años de edad.

Este proceso es debido a alteraciones en los genes EXT1, situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q24.11) y EXT2, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p12-p11), e hipotéticamente, en EXT3. Si la enfermedad es debida a una mutación en el gen EXT1 se la denomina exostosis múltiple hereditaria tipo 1. Las mutaciones en el gen EXT2 dan lugar a la exostosis múltiple hereditaria tipo 2.

Estos genes codifican las proteínas exostosina-1 y exostosina-2, respectivamente. Las dos proteínas exostosina se unen juntas y forman un complejo que se encuentra en el aparato de Golgi. En el aparato de Golgi, los productos de los genes EXT1 y EXT2, poseen actividad glicosiltransferasa y se encuentran implicados en la biosíntesis del heparán sulfato. El heparán sulfato está involucrado en la regulación de una variedad de procesos corporales incluyendo la coagulación sanguínea y la angiogénesis. También tiene un papel en la metástasis de las células cancerosas.

Se han identificado alrededor de 200 mutaciones en el gen EXT1 en las personas con exostosis múltiple hereditaria de tipo 1 y más de 90 mutaciones en el gen EXT2 en las personas con exostosis múltiple hereditaria de tipo 2. La mayoría de estas mutaciones se conocen como mutaciones de "pérdida de función", ya que inhiben la codificación de las proteínas funcionales exostosina-1 y exostosina-2. La pérdida de estas proteínas funcionales inhibe la formación de un complejo de exostosina-1/exostosina-2 y la modificación de heparán sulfato. Aunque el heparán sulfato está involucrado en muchos procesos corporales, no está claro cómo la ausencia de esta proteína contribuye al desarrollo de exostosis. Aproximadamente el 15% de las personas con exostosis múltiple hereditaria no tiene ninguna mutación en el gen EXT1 o EXT2. En estos casos se desconoce el motivo de la enfermedad.

Diversos estudios han establecido cierta correlación fenotipo-genotipo donde las mutaciones en el gen EXT1 se asocian a un fenotipo más grave y a un mayor riesgo de condrosarcoma que las que ocurren en EXT2. En el gen EXT1 el mayor número de mutaciones, aproximadamente un tercio, se encuentran localizadas en el exón 2. En el gen EXT2 se concentran mayoritariamente en los exones 2, 3, 4 y 7.

La exóstosis múltiple hereditaria se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En algunos casos, una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado. Otros casos son debidos a nuevas mutaciones en el gen y se producen en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con exóstosis múltiple hereditaria, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes EXT1 y EXT2, respectivamente, y su posterior secuenciación. Se recomienda iniciar el estudio por el gen EXT1, responsable de la mayoría de los casos, y continuar, si procede, por el gen EXT2. En el estudio de cada gen se amplificarán y secuenciarán, en primer lugar, los exones donde se concentran mayor número de mutaciones (exón 2 en el gen EXT1 y exones 2, 3, 4 y 7 en el gen EXT2), deteniendo el estudio en caso de resultado positivo, con el consiguiente ahorro de tiempo y costes. En caso de no detectarse mutaciones en ambos genes realizamos la prueba de PCR cuantitativa en tiempo real (qPCR Real Time) para la detección de posibles deleciones. 

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).