QT corto, Síndrome de …, (Short QT syndrome) - Genes KCNH2, KCNJ2 y KCNQ1.

El síndrome del QT corto es una alteración del ritmo normal cardiaco (arritmia), en la que el músculo cardiaco de los afectados tarda menos de lo normal en volver a contraerse. Si no se trata, las contracciones irregulares pueden provocar varios signos y síntomas, desde mareos y síncopes, a parada cardiaca, y muerte súbita.

Los signos y síntomas del síndrome del QT corto, incluido la muerte súbita, pueden ocurrir en cualquier momento desde la infancia precoz a la vejez. Este proceso puede explicar algunos casos de muertes súbitas en la infancia (SIDS: Sudden Infant Death Síndrome), que es la principal causa de muerte en niños menores de un año. Otras personas con síndrome del QT corto, nunca presentan síntomas.

La causa de este síndrome reside en mutaciones en los genes KCNH2 (potassium voltaje-gated cannel subfamily H, member 2), KCNJ2 ( potassium voltaje-gated cannel, KQT-like subfamily, member 1) y KCNQ1 (potassium inwardly-rectifying cannel, subfamily J, member 2). El gen KCNH2, situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q36.1), pertenece a la familia de genes denominados KCN (potassium channels), junto con el gen KCNJ2, situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24.3), y gen KCNQ1, situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5). Estos genes pertenecen a la misma familia de genes y codifican proteínas que forman canales de potasio en la membrana celular. Esos canales transportan iones de carga positiva, como potasio, al interior y exterior de la célula, muy importante para generar y transmitir señales eléctricas. En el músculo cardiaco, estos canales de iones desempeñan un papel crítico para mantener el ritmo normal cardiaco. Las mutaciones en ellos aumentan la actividad de los canales, lo que modifica el flujo de iones de potasio en las células, alterando la contractilidad cardiaca, provocando una alteración del ritmo cardiaco, característico del síndrome del QT corto. La función específica de los canales de potasio depende de sus componentes proteicos, y de su localización corporal.

Los canales en los que participa la proteína KNCH2 son activos en el músculo cardiaco, donde transportan iones al exterior de la célula. Esta forma de transporte iónico está implicada en la recarga del músculo cardiaco después de cada contracción para mantener un ritmo regular. La proteína KCNH2, también está presente en las células nerviosas y en algunas células inmunitarias como la microglia en el sistema nervioso central. Esta proteína  interacciona con la proteína KCNE2 para formar el canal funcional de potasio. Cuatro subunidades alfa, codificadas por el gen KCNH2, forman la estructura del canal. Una subunidad beta, codificada por el gen KCNE2, se une al canal y regula su actividad. En el síndrome del QT corto, se han identificado 2 mutaciones en el gen KCNH2 que sustituyen aminoácidos puntuales en la proteína KCNH2. Esta sustitución de aminoácidos altera la función normal de los canales de iones, aumentando la actividad de los canales. Al aumentar el flujo de potasio hacia el exterior de las células cardiacas en un momento crucial durante el latido cardiaco, esta mutación es responsable de los cambios en el ritmo cardiaco propios del síndrome del QT corto. Las mutaciones del gen KCNH2, también se han encontrado en el síndrome de Romano-Ward. Existen algunos medicamentos (antiarrítmicos, antimicrobianos, …) que pueden provocar un síndrome del QT corto adquirido, en el que también existe  parada cardiaca y muerte súbita.

Los canales de iones en los que participa la proteína KCNJ2 están presentes en las células musculares esqueléticas y cardiacas, donde transportan iones al interior de la célula. En los músculos esqueléticos, estos canales participan en la contracción muscular y en su relajación, lo que permite realizar movimientos. En el corazón, los canales permiten recargar el músculo cardiaco después de cada latido para mantener el ritmo cardiaco normal. En la formación de  estos canales, además de la proteína KCNJ2, también es necesario que se fije la proteína PIP2. Esta proteína, activa el canal iónico y ayuda a estabilizarlo en un estado abierto, con el que los iones fluyen a través de la membrana. En el síndrome del QT corto, se han descrito al menos 2 mutaciones que sustituyen aminoácidos puntuales en la proteína KCNJ2. Esta sustitución de aminoácidos altera la función normal de los canales de iones, aumentando la actividad de los canales. Las mutaciones en este gen también son responsables del síndrome de Andersen-Tawil y de la fibrilación auricular familiar.

Los canales con la proteína KCNQ1 son activos en el oído interno y en el músculo  cardiaco, donde transportan iones de potasio al exterior de la célula. En el oído interno ayudan a mantener los iones adecuados requeridos para una audición normal. En el corazón, los canales participan en la recarga del músculo cardiaco después de cada latido para mantener un ritmo regular. La proteína KCNQ1 también se produce en el riñón, pulmón, estómago e intestino, donde se encarga de transportar moléculas a través de la membrana celular. La proteína KCNQ1 interacciona con proteínas de la familia KCNE (como la proteína KCNE1) para formar los canales funcionales de potasio. Cuatro subunidades alfa, todas ellas codificadas por el gen KCNQ1, forman la estructura de cada canal. Una subunidad beta, codificada por la familia de genes KCNE, se une al canal para regular su actividad. Se piensa  que la molécula denominada PIP2 debe fijarse a los canales constituidos por proteínas KCNQ1 para que funcionen con normalidad. PIP2 activa el canal de iones y ayuda a estabilizarlo cuando está abierto, lo cual, permite el flujo de iones al exterior de la célula. Al menos se ha identificado una mutación en las personas con síndrome del QT corto. Esta mutación reemplaza el aminoácido valina por el aminoácido leucina en la posición 307 de la proteína (Val307Leu o V307L). Esta sustitución de aminoácidos altera la función normal de los canales de iones, aumentando la actividad de los canales. Además del síndrome de QT corto, la alteración de estos canales de proteínas KCNQ1 se ha encontrado en: fibrilación auricular familiar; síndrome de Jervell y Lange-Nielsen; síndrome de Romano-Ward; síndrome de la muerte súbita de la infancia (SIDS) y síndrome del QT largo adquirido.

El síndrome del QT corto tiene un patrón de herencia autosómico dominante, por lo que una sola copia alterada del gen, es suficiente para expresar el proceso. Algunos individuos afectados, tienen una historia familiar de problemas cardiacos y muerte súbita de origen cardiaco. Otros casos son esporádicos y ocurren en personas sin historia conocida de este síndrome en su familia.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de QT corto, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes KCNH2, KCNJ2 y KCNQ1, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).