Waardenburg, Síndrome de …, (Waardenburg syndrome) - GenesPAX3 (tipo I y III), MITF (tipo II), SNAI2  (tipo II), SOX10 (tipo IV), EDN3 (tipo IV) y EDNRB (tipo IV)

El síndrome de Waardenburg es un síndrome auditivo-pigmentario, caracterizado por alteraciones de la pigmentación del pelo, como la presencia de un mechón blanco anterior, y el aclaramiento prematuro de su color (cabello grisáceo). Además, existen cambios en la coloración del iris, como heterocromia u ojos azules brillantes, y pérdida sensorial de la audición, de moderada a intensa, aunque a veces puede ser normal. El color de ambos ojos puede ser azul pálido, o ser un ojo de cada color (uno azul y otro marrón), o incluso tener una pigmentación diferente por segmentos de dos colores diferentes. El color del pelo puede ser por zonas, con agrupación de mechones de pelo blanco, y desarrollo de coloración grisácea de forma precoz.

Existen 4 tipos de síndrome de Waardenburg, diferenciados por algunas de sus  características físicas y por los genes afectados, que se recogen en la tabla adjunta:

 

 

 

Características

               Tipos de síndrome
I II

III

(Síndrome de Klein-Waarden

burg)

IV

(Síndrome de Waarden-burg-Shah)

Hipertelorismo

ocular

Presente

(95-99% de casos)

Ausente

(puede existir en algunos casos)

Presente Ausente
Pérdida de audición Infrecuente Frecuente Infrecuente Infrecuente
Anomalías de extremidades superiores Ausente Ausente Presente Ausente

Signos de enfermedad de

Hirschsprung

(disminución del peristaltismo, distensión intestinal –megacolon-, obstrucción intestinal, …)

Ausentes Ausentes Ausentes Presentes
Genes afectados

PAX3

MITF

SNAI2

PAX3 SOX10, EDN3, EDNRB
Frecuencia Frecuente Frecuente Raro Raro

 

El síndrome de Waardenburg es debido a alteraciones genéticas en los genes PAX3 (Paired box 3), MITF (Microphthalmia-Associated Transcription Factor), SNAI2 (snail family zinc finger 2), SOX10 (SRY-Sex Determining Region-box 19), EDN3 (endothelin 3) y EDNRB (Endothelin receptor type B). Estos genes están implicados en la formación y desarrollo de varios tipos de células, incluyendo los melanocitos. Los melanocitos elaboran la melanina, que proporciona la coloración de la piel, del pelo y de los ojos, y también contribuye al desarrollo del oído interno. Las mutaciones en cualquiera de estos genes alteran el desarrollo normal de los melanocitos, dando lugar a una pigmentación anormal de la piel, pelo y ojos, y a problemas de audición. Además del desarrollo de los melanocitos, estos genes contribuyen al desarrollo de las células nerviosas del intestino, y por ello, pueden aparecer los problemas intestinales relacionados con la enfermedad de Hirschsprung.

El gen PAX3 (Paired box 3), situado en el brazo largo del cromosoma 2 (2q35), pertenece a la familia de genes llamados PAX (paired box genes), codifica una proteína (factor de transcripción),  que se une a determinadas regiones del ADN, controlando la actividad de algunos genes, teniendo un papel importante en la formación de algunos tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario, así como para el mantenimiento de la función normal de muchas células. Durante el desarrollo embrionario, este factor de transcripción participa en el desarrollo de la cresta neural. Las células de la cresta neural, migran desde la médula espinal en desarrollo a otras regiones del embrión, contribuyendo a formar tejidos o células especializadas, como algunos tejidos nerviosos, los huesos faciales y craneales, y los melanocitos productores de melanina que contribuirán al color del pelo, del iris ocular o de la piel. Estos melanocitos, también se encuentran en algunas zonas del cerebro y del oído interno. Se han identificado al menos 103 mutaciones de genes PAX3 en las personas con síndrome de Waardenburg, tipos I y III, que corresponden a: mutaciones sin sentido (56), mutaciones de corte y unión -splicing- (8), deleciones pequeñas (22), inserciones pequeñas (8), deleciones mayores (7) y variaciones de repetición (1). Cuando existen mutaciones en este gen, la proteína codificada no puede actuar como factor de transcripción y no puede regular la actividad de otros genes. Por ello, los melanocitos no se desarrollan en algunas zonas de la piel, pelo, ojos y oído interno, provocando la pérdida de audición y de pigmentación.

El gen MITF (Microphthalmia-Associated Transcription Factor), situado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p13), codifica la proteína llamada “Microphthalmia-associated Transcription Factor”, que interviene en el desarrollo, supervivencia y función de algunos tipos de células. Para ello, la proteína se une a áreas concretas del ADN y controla la actividad de genes, por lo que esta proteína se denomina “factor de transcripción”. Esta proteína, contribuye a controlar el desarrollo y función de los melanocitos, y por lo tanto en la producción de melanina. Además, regula el desarrollo de las células epiteliales retinianas pigmentadas, que alimentan la retina. Se han identificado más de 35 mutaciones en el gen MITF en personas con síndrome de Waardenburg tipo II. Algunas de estas mutaciones corresponden a: mutaciones sin sentido (14), mutaciones de corte y unión -splicing- (8), deleciones pequeñas (7), inserciones / deleciones pequeñas (1) y deleciones mayores (7). Se cree que las mutaciones en este gen alteran la formación de los dímeros. Aunque se producen algunos dímeros, la cantidad es insuficiente para el pleno desarrollo de los melanocitos. Como consecuencia, se produce una deficiencia de melanocitos en ciertas áreas de la piel, el pelo, los ojos y oído interno.

El gen SNAI2 (snail family zinc finger 2), situado en el brazo largo del cromosoma 8 (8q11), codifica la proteína “snail 2”. Esta proteína participa en el desarrollo de algunos tejidos durante el desarrollo embrionario. También se encuentra en la mayoría de los tejidos adultos, participando en el mantenimiento de algunas funciones. Para ello, se une a algunas regiones del ADN, controlando la actividad de algunos genes, por lo que se considera un factor de transcripción. Durante el desarrollo embrionario este factor de transcripción participa en el desarrollo de la cresta neural. Estas células migran desde la médula espinal en desarrollo a otras regiones del embrión, contribuyendo a formar tejidos o células especializadas, como algunos tejidos nerviosos, los huesos faciales y craneales, y los melanocitos. En algunos casos de síndrome de Waardenburg, tipo II, ambas copias del gen SNAI2 se encuentran ausentes, con lo que existe una ausencia de proteína Snail 2. Por ello, los melanocitos no se desarrollan en algunas zonas de la piel, pelo, ojos y oído interno, provocando la pérdida de audición y de pigmentación.

El gen SOX10 (SRY-Sex Determining Region-box 19) situado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q13.1). Durante el desarrollo embrionario este factor de transcripción participa en el desarrollo de la cresta neural. Estas células migran desde la médula espinal en desarrollo a otras regiones del embrión, contribuyendo a formar otros tipos de células. Esta proteína dirige la actividad de otros genes como el gen MITF. En concreto, esta proteína es esencial para la formación de los nervios que inervan el intestino grueso, y los melanocitos. Se han identificado al menos 72 mutaciones en el gen SOX10 en personas con el síndrome de Waardenburg, que corresponden a: mutaciones sin sentido (31), mutaciones de corte y unión -splicing- (3), deleciones pequeñas (19), inserciones pequeñas (4), inserciones/deleciones pequeñas (2), deleciones mayores (10), inserciones/duplicaciones mayores (1) y reagrupamientos complejos (2). La mayoría de estas mutaciones se han identificado en personas con el síndrome de Waardenburg tipo II y tipo IV (también conocido como síndrome de Waardenburg-Shah). Las mutaciones de este gen, dan lugar a la síntesis de una proteína pequeña, o inhiben la síntesis de esta proteína. Como consecuencia, no se puede regular la actividad de las células de la cresta neural para formar otras células especializadas, dando lugar a las alteraciones propias de las células que están ausentes o no funcionan adecuadamente.

El gen EDN3 (endothelin 3), situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.2-13.3), codifica la proteína “endotelina 3”, un tipo de ligando endógeno. Estas proteínas, producidas en varias células y tejidos, están implicadas en el desarrollo y función de los vasos sanguíneos, producción de algunas hormonas, y en la estimulación del crecimiento y división celular. Para la acción de la “endotelina 3”, ésta debe interaccionar con una proteína receptora presente en la superficie celular, la “endothelin receptor type B” (receptor de endotelina tipo B), codificada por el gen EDNRB. Durante el desarrollo embrionario la “endotelina 3” y su receptor “Endothelin receptor type B”, ambos juntos, intervienen en el desarrollo de las células de la cresta neural. Estas células migran desde la médula espinal en desarrollo a otras regiones concretas del embrión, dando lugar a muchos tipos de células. En concreto, la “endotelina 3” y su receptor son esenciales para el desarrollo neurológico intestinal y de los melanocitos. Se han identificado al menos 19 mutaciones en el gen EDN3 en personas con síndrome de Waardenburg tipo IV, también conocido como síndrome de Waardenburg-Shah. Estas mutaciones corresponden a: mutaciones sin sentido (14), mutaciones reguladoras (2), inserciones pequeñas (2) e inserciones/deleciones pequeñas (1).

El gen EDNRB (Endothelin receptor type B), localizado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q22), codifica la proteína “Endothelin receptor type B” (receptor de endotelina tipo B), que se localiza en la superficie de las células, actuando como receptor para transmitir señales celulares desde el exterior al interior. Estas señales contribuyen a la regulación de varios procesos biológicos como el desarrollo de los vasos sanguíneos, la producción de algunas hormonas y la estimulación del crecimiento y división celulares (ver comentarios sobre acción de “endotelina 3”, codificada por gen EDN3).  Se han identificado al menos 15 mutaciones en el gen EDNRB en las personas con síndrome de Waardenburg tipo IV. Las mutaciones en el gen EDNRB alteran la función normal del receptor de endotelina de tipo B o dan lugar a la síntesis  de una versión anormalmente pequeña, no funcional de la proteína. Debido a que el receptor es necesario para la formación de los nervios entéricos y melanocitos, estos tipos de células no se forman normalmente durante el desarrollo embrionario.

El síndrome de Waardenburg generalmente se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar el proceso. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un progenitor afectado. Un pequeño porcentaje de casos se debe a nuevas mutaciones en el gen y ocurren en personas sin antecedentes de la enfermedad en su familia. Algunos casos de síndrome de Waardenburg tipo II y tipo IV parecen tener un patrón de herencia autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con síndrome de Waardenburg, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes PAX3, MITF, SNAI2, SOX10, EDN3 y EDNRB, respectivamente, y su posterior secuenciación. Recomendamos tener en cuenta las características principales diferenciales presentes en cada uno de los tipos (ver tabla adjunta), para iniciar el estudio de acuerdo con ello.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).