Walker-Warburg, Síndrome de …, (Walker-Warburg syndrome) - Genes POMT1, POMT2, FKRP, FKTN, ISPD y LARGE

El síndrome de Walker-Warburg (WWS: Walker-Warburg Syndrome), también conocido como síndrome COD-MD (Cerebro-Ocular-Dystrophy-Muscular-Dystrophy), o síndrome HARD+/-E (Hydrocephalus, Agyria and Retinal Dysplasia con o sin Encephalocele [+/-E]), fue descrita inicialmente por Walker (1942), cuando describió un caso en el que existía lisencefalia, hidrocefalia, microftalmía y displasia retiniana. La descripción fue completada por Warburg (1971-1978). Estas enfermedades presentan habitualmente lisencefalia, malformaciones cerebelares y malformaciones retinianas. Además, pueden presentar otras características, variables de unos enfermos a otros, como son: macrocefalia o microcefalia, hipoplasia de estructuras del cerebro medio, dilatación ventricular, microftalmia, labio y/o paladar hendido, entre otras. La forma más grave corresponde al síndrome de Walker-Warburg, y los afectados suelen fallecer en el primer año de vida o vivir hasta los 3 años de edad, mientras que los que padecen la forma leve (enfermedad muscular-ocular-cerebral –MEB-), pueden llegar a caminar y pronunciar algunas palabras.

Las manifestaciones clínicas del síndrome de Walker-Warburg incluyen afectaciones cerebrales, como lisencefalia, hidrocefalia o anomalías de ciertas partes del cerebro, incluyendo el cerebelo y el tronco encefálico. Estos cambios en la estructura del cerebro dan lugar a un retraso significativo en el desarrollo y discapacidad intelectual. Además, algunas personas con síndrome de Walker-Warburg padecen convulsiones. Las anomalías oculares son también características del síndrome de Walker-Warburg. Estas anomalías incluyen microftalmía, buftalmos, cataratas y problemas con el nervio óptico.

Este proceso puede ser debido a mutaciones en al menos una docena de genes. Es probable que otros genes, algunos de los cuales no han sido identificados, participen en el desarrollo del síndrome.

  • POMT1 (protein O-mannosyltransferase 1), .
  • POMT2 (protein O-mannosyltransferase 2),
  • FKRP (fukutin related protein),
  • FKTN (fukutin),
  • ISPD (isoprenoid synthase domain containing),
  • LARGE (LARGE xylosyl- and glucuronyltransferase 1),
  • B3GALNT2 (beta-1,3-N-acetylgalactosaminyltransferase 2),
  • B4GAT1 (beta-1,4-glucuronyltransferase 1),
  • DAG1 (dystroglycan 1),
  • POMGNT1 (protein O-linked mannose N-acetylglucosaminyltransferase 1 (beta 1,2-)),
  • POMGNT2 (protein O-linked mannose N-acetylglucosaminyltransferase 2 (beta 1,4-)),
  • POMK (protein-O-mannose kinase),
  • TMEM5 (transmembrane protein 5),

En aproximadamente la mitad de los casos, el síndrome de Walker-Warburg es debido a mutaciones en los genes POMT1, POMT2, FKRP, FKTN, ISPD y LARGE. Las proteínas codificadas a partir de estos genes modifican otra proteína denominada α-destroglicano; esta modificación, denominada glicosilación, se requiere para el funcionamiento de α-destroglicano. La proteína α-destroglicano ayuda a fijar el citoesqueleto a la red de proteínas y otras moléculas en el exterior de la matriz extracelular. En los músculos esqueléticos, la función de anclaje de α-destroglicano ayuda a estabilizar y proteger las fibras musculares. En el cerebro, contribuye a dirigir la migración de las neuronas a comienzos del desarrollo.

Se han identificado, al menos, 24 mutaciones en el gen POMT1, 8 mutaciones en el gen POMT2, 5 mutaciones en el gen FKRP, 18 mutaciones en el gen FKTN, 17 mutaciones en el gen ISPD y 7 mutaciones en el gen LARGE, en personas con síndrome de Walker-Warburg. Las mutaciones en estos genes inhiben la glicosilación de α-destroglicano, lo que interrumpe su función normal. Sin α-destroglicano funcional para estabilizar las células del músculo, las fibras musculares se dañan debido a la contracción y relajación repetida muscular. Las fibras dañadas se debilitan y mueren con el tiempo, dando lugar a una debilidad progresiva de los músculos esqueléticos. Además, la α-destroglicano defectuosa afecta a la migración de las neuronas a comienzos del desarrollo del cerebro. En lugar de detenerse cuando llegan a sus destinos previstos, algunas neuronas migran más allá de la superficie del cerebro en el espacio del líquido cefalorraquídeo. Es probable que este problema con la migración neuronal provoque la lisencefalia en los niños con síndrome de Walker-Warburg. Se sabe menos acerca de los efectos de las mutaciones genéticas en otras partes del organismo, incluyendo los ojos.

El síndrome de Walker-Warburg se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen en cada célula deben tener las mutaciones para que se exprese la alteración. Los padres de un individuo con una enfermedad autosómica recesiva tienen una copia del gen mutado, pero por lo general no muestran signos y síntomas de la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas con el síndrome de Walker-Warburg, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes POMT1, POMT2, FKRP, FKTN, ISPD y LARGE, respectivamente, y su posterior secuenciación. Por haberse descrito más frecuencia de mutaciones en el gen POMT1, y después en el gen POMT2, se recomienda comenzar por el primero (POMT1), y en caso de no encontrar mutaciones en él, realizar el estudio del segundo. No obstante, como hemos comentado, se ha publicado series de casos de síndrome de Walker-Warburg, en los que no se han encontrado mutaciones en estos genes.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).