Cardiomiopatía hipertrófica familiar (Familial hypertrophic cardiomyopathy) - Genes MYH7, MYBPC3, TNNT2 y TNNI3

La cardiomiopatía hipertrófica familiar es un proceso caracterizado por una hipertrofia ventricular izquierda en ausencia de factores cardiacos o hemodinámicos que la justifiquen  como podrían ser una estenosis aórtica o una hipertensión arterial duradera. Este proceso es una enfermedad primaria de los miocitos cardiacos, caracterizada por la hipertrofia cardiaca concéntrica, con frecuencia asimétrica, con un ventrículo izquierdo no dilatado, con afectación más frecuente del tabique ventricular, y con función sistólica conservada o aumentada.

En la mayoría de las ocasiones el proceso es asintomático, o ligeramente sintomático. Cuando es sintomático, las manifestaciones más frecuentes son la disnea y el dolor torácico. La disnea está motivada por la elevada presión diastólica en el ventrículo izquierdo consecuencia de una disfunción diastólica, sobre todo con el ejercicio. El dolor torácico está motivado por la hipoperfusión miocárdica y el incremento de la demanda de oxígeno. Otros síntomas y signos incluyen palpitaciones, vértigo, presíncope o síncope, fibrilación auricular, arritmias supraventriculares, parada cardiaca brusca y muerte súbita. Las diferencias clínicas pueden variar de un individuo a otro, e incluso entre individuos de una la misma familia en la que existan varios afectados. La mayoría de los casos se manifiestan clínicamente en la adolescencia o en adultos jóvenes, aunque también se pueden manifestar de forma tardía en la vejez, o de forma precoz en la infancia.  

La mayoría de los casos de cardiomiopatía hipertrófica familiar son debidos a mutaciones en el gen MYH7 (myosin, heavy chain 7, cardiac muscle, beta), MYBPC3 (myosin binding protein C, cardiac), TNNT2 (troponin T2, cardiac type) o TNNI3 (troponin I3, cardiac type). Otros genes (ACTC1, ACTN2, CALR3, CSRP3, JPH2, MYL2, MYL3, MYOZ2, NEXN, PLN, PRKAG2, TCAP, TPM1, TTN y VCL), e incluso otros que no han sido identificados, también pueden estar involucrados en el desarrollo de la enfermedad.

El gen MYH7 (myosin, heavy chain 7, cardiac muscle, beta), situado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q12), codifica una proteína cardíaca conocida como β-miosina de cadena pesada. Esta proteína se encuentra en el músculo cardíaco y en las fibras musculares esqueléticas de tipo I. En las células del músculo cardíaco y esquelético, la forma de β-miosina de cadena pesada parte de una proteína más grande denominada miosina tipo II. Cada proteína miosina tipo II consiste en dos cadenas pesadas (codificadas a partir del gen MYH7) y dos pares de cadenas ligeras reguladoras (codificadas a partir de otros genes). Las cadenas pesadas tienen dos partes: una región de cabeza y una región de la cola. La región de la cabeza, denominada el dominio motor, interactúa con una proteína de filamento delgado denominada actina. La región de la cola larga interactúa con otras proteínas, incluyendo las regiones de la cola de otras proteínas miosina. La miosina tipo II genera la fuerza mecánica que se necesita para que los músculos se contraigan y es parte integral de los sarcómeros. Las mutaciones en el gen MYH7 son responsables de hasta el 35 % de los casos de cardiomiopatía hipertrófica familiar. La mayoría de las mutaciones genéticas MYH7 asociadas con la enfermedad consisten en cambios aminoacídicos en la proteína β-miosina de cadena pesada. Aunque es probable que la proteína alterada se incorpore en el filamento grueso, no puede funcionar correctamente. No está claro cómo las mutaciones genéticas en MYH7 dan lugar a las características de la cardiomiopatía hipertrófica familiar.

El gen MYBPC3 (myosin binding protein C, cardiac), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p11.2), codifica la miosina cardíaca de unión a la proteína C (cardíaca MyBP-C), que se encuentra en las células del músculo cardíaco. En estas células, MyBP-C se asocia con los sarcómeros. Los sarcómeros se componen de filamentos gruesos y delgados. Los filamentos gruesos y delgados se adhieren uno al otro, lo que permite que los filamentos se muevan uno respecto al otro de modo que los músculos puedan contraerse. En los sarcómeros musculares cardíacos, MyBP-C se une a los filamentos gruesos y evita que se descomponga. MyBP-C también regula la tasa de contracción muscular. Las mutaciones en el gen MYBPC3 son responsables de hasta el 30 % de los casos de cardiomiopatía hipertrófica familiar. Aunque estos cambios genéticos dan lugar a una proteína MyBP-C anormalmente corta o con función alterada, no está claro cómo estos cambios provocan la hipertrofia del músculo cardíaco.

El gen TNNT2 (troponin T2, cardiac type), situado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q32), codifica una proteína denominada troponina T cardiaca, que se encuentra exclusivamente en el músculo cardíaco. Esta proteína es una de las tres proteínas que componen el complejo de proteína troponina en las células musculares cardíacas. El complejo de troponina es parte del sarcómero. Este complejo, junto con el calcio, ayuda a regular la contracción del músculo cardíaco. Las mutaciones en el gen TNNT2 se han identificado en aproximadamente el 5% de los casos de cardiomiopatía hipertrófica familiar. La mayoría de las mutaciones del gen TNNT2 asociados con la enfermedad consisten en cambios aminoacídicos en la proteína cardíaca troponina T. Aunque es probable que la proteína alterada se incorpore en el complejo de troponina, ésta puede no funcionar correctamente. Una anomalía o deficiencia de troponina T puede poner en peligro la función del sarcómero, lo que altera la contracción normal del músculo cardíaco. Sin embargo, no está claro cómo las mutaciones del gen TNNT2 dan lugar a las características de la cardiomiopatía hipertrófica familiar.

El gen TNNI3 (troponin I3, cardiac type), situado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.4), codifica la troponina I, que se encuentra exclusivamente en el corazón. al igual que la troponina T, codificada a partir del gen TNNT2. Esta proteína es una de las tres proteínas que componen el complejo de proteína troponina en las células musculares cardíacas. La troponina I ayuda a coordinar la contracción cardíaca. Cuando las concentraciones de calcio son bajas, el complejo de troponina se une al filamento delgado. Esto bloquea la unión de la interacción entre los filamentos gruesos y delgados que se necesitan para la contracción muscular. Un incremento de las concentraciones de calcio provoca cambios estructurales en otra proteína denominada el  complejo de troponina C, que activa posteriormente el complejo de troponina para  desprenderse del filamento delgado, permitiendo que el músculo cardíaco se contraiga. Las mutaciones en el gen TNNI3 se han identificado en menos del 5 % de los casos de cardiomiopatía hipertrófica familiar. Estas mutaciones consisten en cambios aminoacídicos en la proteína troponina I, lo que da lugar a la síntesis de una proteína alterada que, aunque es probable que se incorpore al complejo troponina, no puede actuar correctamente. Una anomalía en o deficiencia de troponina I puede poner en peligro la función del sarcómero, lo que altera la contracción normal del músculo cardíaco.

La cardiomiopatía hipertrófica familiar se hereda con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para expresar la enfermedad. En raras ocasiones, se alteran las dos copias del gen, lo que lleva a signos y síntomas más graves. En la mayoría de los casos, una persona afectada tiene un progenitor con la enfermedad.

Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones asociadas  con cardiomiopatía hipertrófica familiar, mediante la amplificación completa por PCR de los exones de los genes MYH7, MYBPC3, TNNT2 y TNNI3, u otro de los genes que se han implicado, respectivamente, y su posterior secuenciación.

Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).