Diabetes mellitus neonatal permanente (Permanent Neonatal Diabetes Mellitus –PNDM-) - Genes ABCC8, KCNJ11 e INS.
Información 26-12-14
La diabetes mellitus neonatal permanente, es un tipo de diabetes que aparece dentro de los primeros 6 meses de vida y persiste durante el resto de la vida. Esta forma de diabetes se caracteriza por hiperglucemia debida a la escasez de insulina. Los afectados por este tipo de diabetes muestran un retraso en el desarrollo intrauterino, y tienen una pérdida excesiva de líquidos (deshidratación), y no ganan peso, ni tienen la tasa de crecimiento esperada para su edad. En algunos casos, los afectados por este tipo de diabetes tienen algunos problemas neurológicos, que incluyen retraso del desarrollo y convulsiones recurrentes (epilepsia). La asociación entre el retraso en el desarrollo, la epilepsia, y la diabetes neonatal se conoce con el nombre de síndrome de DEND (Developmental Delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes). El síndrome de DEND intermedio, es una combinación similar, pero con retraso en el desarrollo más moderado y sin epilepsia. Un pequeño número de individuos con diabetes mellitus neonatal permanente tienen un páncreas infradesarrollado, y por esta razón, además de la diabetes mellitus, estos individuos padecen problemas digestivos, con heces grasas, e incapacidad para absorber las vitaminas liposolubles.
Este tipo de diabetes mellitas neonatal permanente está causada por mutaciones en varios genes. Alrededor del 30% de los afectados tienen mutaciones en el gen KCNJ11, otro 20% tienen mutaciones en el gen ABCC8, y otro 20% mutaciones en el gen INS. El resto de los casos se deben a mutaciones en otros genes aun desconocidos.
El gen ABCC8 (ATP-binding cassette, subfamily C, member 8), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1), y el gen KCNJ11 (potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.1), codifican las 8 subunidades de los canales de potasio sensibles al ATP (ATP-sensitive potassium [K-ATP] channel), cuatro de estas subunidades codificadas por el gen ABCC8 y las otras cuatro codificadas por el gen KCNJ11. Los canales K-ATP se encuentran a través de la membrana celular de las células beta pancreáticas secretoras de insulina. Estos canales se abren o se cierran en respuesta a las concentraciones de glucosa sanguínea. El cierre de los canales en respuesta al incremento de glucosa sanguínea hace liberarse insulina por las células beta pancreáticas para controlar las concentraciones de glucosa sanguínea.
Las mutaciones en los genes ABCC8 o KCNJ11, causan la diabetes mellitus neonatal permanente, debido a que los componentes de los canales K-ATP no se cierran en respuesta a la elevación de la glucemia, y por lo tanto no se segrega la insulina necesaria por parte de las células beta pancreáticas, perdiéndose el control de la glucemia. Se han descrito al menos 14 mutaciones en el gen ABCC8, y al menos 30 mutaciones en el gen KCNJ11, causantes de cambios en aminoácidos aislados, perdiéndose la funcionalidad de los canales de potasio.
El gen INS (Insulina), situado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p15.5), codifica la proinsulina, que posteriormente se escinde para formar las cadenas A y B, que se unen por puentes disulfuro para dar lugar a la insulina. Se han descrito al menos 10 mutaciones en el gen INS, en personas afectas de diabetes mellitus neonatal permanente, causantes de cambios de aminoácidos aislados en la secuencia de la proinsulina. Las mutaciones en el gen INS alterarían la escisión de la proinsulina o la unión entre las cadenas A y B para formar la insulina, y como consecuencia se pierde el control de la glucemia.
Deben existir otros genes implicados que aún se desconocen.
Esta forma de diabetes mellitus neonatal permanente, puede tener varios patrones de herencia. Los casos debidos a mutaciones en los genes KCNJ11 o INS, se heredan con un patrón autosómico dominante, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para que se manifieste la alteración. En el 90% de los casos, la alteración se debe a una nueva mutación en el gen, y ocurre en personas sin historia familiar de la alteración. En el resto de los casos una persona afectada hereda la mutación de un progenitor afectado.
Cuando la diabetes mellitus neonatal permanente está causada por mutaciones en el gen ABCC8, puede heredarse como un patrón autosómico dominante, o como un patrón autosomico recesivo. En la herencia autosómica recesiva, ambas copias del gen en cada célula tienen la mutación. Los padres de un individuo con una alteración autosómica recesiva son portadores de una copia del gen mutado, pero no muestran signos ni síntomas de la alteración.
Las mutaciones que pueden existir en otros genes que también se heredan con un patrón autosómico recesivo.
Pruebas realizadas en IVAMI: en IVAMI realizamos la detección de mutaciones implicadas en la Diabetes mellitus neonatal permanente, mediante amplificación por PCR de todos los exones de los genes KCNJ11, ABCC8 e INS, respectivamente, seguido de su secuenciación.
Muestras recomendadas: sangre extraída con EDTA para separación de leucocitos sanguíneos, o tarjeta impregnada con muestra de sangre desecada (IVAMI puede enviar por correo la tarjeta para depositar la muestra de sangre).